เมืองที่ความปลอดภัยตกลงบนไหล่ของ Spider-Man อย่างสมบูรณ์และสมบูรณ์ ทันใดนั้นก็กลายเป็นเมืองที่อันตรายที่สุดสำหรับชาวเมืองใน Spiderman Defend The City เครื่องบินที่ไม่รู้จักลงมาจากสวรรค์และสิ่งมีชีวิตก็เทลงมาจากพวกเขา คล้ายกับมนุษย์แต่สวมชุดป้องกันสีเหลืองราวกับว่าบริเวณนี้ถือว่าติดเชื้อ ผู้คนที่ตื่นตระหนกซ่อนตัวอยู่ในบ้านและอพาร์ตเมนต์ของพวกเขา กลัวที่จะโผล่หัวออกมา ตำรวจและกองทัพไม่มีเวลาที่จะปรับทิศทางตัวเอง และพัฒนาแผนการที่จะขับไล่การโจมตี ซูเปอร์ฮีโร่จะต้องรับมือกับฝูงสัตว์ที่ไม่รู้จักรวมถึงหุ่นยนต์ที่บินได้ในตอนนี้ มีเพียงคุณใน Spiderman Defend The City เท่านั้นที่สามารถช่วยให้ฮีโร่รับมือกับศัตรูได้
