อาณาจักรเห็ดกำลังตกอยู่ในอันตราย เนื่องจากสิ่งมีชีวิตทั้งหมดได้รับผลกระทบจากไวรัสอันตราย ช่างประปาชื่อมาริโอไม่สิ้นหวังเลย เพราะเขาเพิ่งอยู่ในหลักสูตรเภสัชศาสตร์และมีการฝึกอบรมที่เหมาะสมเพื่อดำเนินการรักษาที่มีประสิทธิภาพอยู่แล้ว เขาทำยาได้หลายอย่างและตอนนี้กำลังพยายามขับไล่การติดเชื้อออกจากอาณาเขตของเขา สิ่งแรกที่เขาใช้คือแท็บเล็ตชื่อ Dr Mario ซึ่งเขาเตรียมมาเอง โดยการใส่แบคทีเรียจำนวนหนึ่งไว้ในขวดแก้ว เขาจึงส่งยาเม็ดหนึ่งไปยังอีกเม็ดหนึ่ง มันคุ้มค่าที่จะช่วยเหลือตัวละครในงานของเขา ย้ายยาสีเหลืองไปยังจุลินทรีย์แบบโมโนโฟนิกโดยเร็วที่สุด
